Авторы Red Dead Redemption черпают вдохновение из последней главы в истории жанра. Это грязная, смурная, кровавая и очень некрасивая история. Игра стартует в начале XX века. Дикий Запад, каким мы знаем его по классическим вестернам, умирает. Его убивают телеграф, индустриализация, цивилизация и закон. Бандитам и грабителям в новой картине мира нет места: правительство формирует Бюро (позже оно превратится в Федеральное Бюро Расследований, т.е. ФБР), задача которого — найти и стереть с лица земли любого, кто все еще считает возможным завалиться в банк с револьвером и потребовать содержимое сейфа. Как это часто бывает, Бюро действует ничуть не лучше тех, против кого борется - без оглядок на закон и совесть они убивают и шантажируют всех, кто попадает под руку.

Главный герой Джон Марстон - бывший участник знаменитой банды. Вот уже несколько лет он живет с семьей "в отставке" и не разъезжает с платком на лице. Тем не менее Бюро заглядывает к нему с ультиматумом - либо он поможет выследить и убить бывших друзей, либо будет плохо. Марстон соглашается.